Cómo se descubrió Melanotan 2

Melanotan 2 surgió de una larga colaboración en la Universidad de Arizona, en Tucson, entre el químico de péptidos Victor Hruby y el fisiólogo Mac Hadley, a quienes más tarde se unió el farmacólogo Robert Dorr. Su pregunta era fácil de plantear y difícil de responder: ¿qué partes de la α-MSH importan de verdad, y podría una molécula más pequeña y resistente hacer el mismo trabajo?

Piel de rana y de lagarto como banco de pruebas

Antes de que se clonaran los receptores humanos de melanocortina a principios de los noventa, la potencia se medía en trozos de piel de rana y de lagarto, cuyas células pigmentarias se oscurecen a simple vista cuando se une un compuesto similar a la α-MSH. Estos bioensayos sencillos permitieron al grupo de Tucson comparar docenas de análogos uno junto a otro.

1980: un aminoácido especular

En 1980 el equipo comunicó que sustituir la metionina por norleucina y la fenilalanina habitual por su forma D producía la [Nle4, D-Phe7]-α-MSH. Resistía a las enzimas del suero y actuaba mucho más tiempo que la hormona natural. Este péptido lineal pasó a conocerse como Melanotan 1 y, décadas después, como el medicamento afamelanotida.

1989: se cierra el anillo

Con simulaciones de dinámica molecular para estimar la forma activa de la hormona, Fahad Al-Obeidi y sus colegas diseñaron después fragmentos cíclicos cortos sujetos por un puente lactama. Uno de los más potentes, unas 90 veces más activo que la α-MSH en piel de lagarto, conservaba solo las posiciones 4 a 10 de la hormona. Ese heptapéptido cíclico es la molécula que hoy se llama Melanotan 2.

Un primer vistazo en personas

A mediados de los noventa, el grupo de Arizona realizó un estudio piloto de fase 1 en tres voluntarios varones sanos para comprobar la tolerabilidad. El artículo registró náuseas leves en la mayoría de los niveles de dosis, somnolencia y cansancio en el nivel más alto, episodios de estiramientos y bostezos, erecciones espontáneas y un aumento de la pigmentación de la piel. Ese efecto inesperado sobre la erección acabaría llevando parte de la investigación por otro camino.

Dos ramas, dos medicamentos

A partir de ahí el trabajo se dividió. El Melanotan 1 lineal se desarrolló como afamelanotida, un implante de liberación lenta probado en la protoporfiria eritropoyética, un trastorno raro en el que la luz solar causa un dolor intenso. Se aprobó en la UE en 2014 y en Estados Unidos en 2019. Una variante cercana del péptido cíclico con el extremo en forma de ácido libre se convirtió en la bremelanotida (PT-141), desarrollada por otra empresa. Melanotan 2 nunca llegó a la aprobación.

Herramienta de laboratorio y producto del mercado gris

Mientras tanto, Melanotan 2 se convirtió en un caballo de batalla en los laboratorios que estudian el sistema melanocortínico del cerebro, como explica la página de investigación. Desde mediados de los años 2000 también se vendió por internet como producto no autorizado, lo que dio lugar a las advertencias oficiales recogidas en la página de normas y seguridad.

Fechas clave

• 1980: se describe en Tucson la [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, el futuro Melanotan 1.
• 1989: se diseñan análogos lactama cíclicos mediante dinámica molecular; el anillo α-MSH(4-10) se convierte en Melanotan 2.
• Principios de los noventa: se clonan los receptores MC3R, MC4R y MC5R, y el MT-II puede caracterizarse frente a nuevas dianas.
• 1995: se describe la variante con naftilalanina SHU9119 como antagonista de MC3R/MC4R.
• 1996: se publican los resultados del estudio piloto de fase 1 con tres voluntarios.
• 1997: el MT-II y el SHU9119 ayudan a demostrar que la señalización melanocortínica cerebral frena la ingesta en ratones.
• Desde 2008: agencias del medicamento del Reino Unido, Dinamarca y otros países advierten sobre productos Melanotan no autorizados.
• 2014 y 2019: la afamelanotida se aprueba en la UE y luego en Estados Unidos; la bremelanotida se aprueba en Estados Unidos en 2019.
• 2024: una revisión incluye el MT-II entre los compuestos herramienta recomendados para investigar los receptores de melanocortina.