Hur Melanotan 2 upptäcktes

Melanotan 2 kom till ur ett långt samarbete vid University of Arizona i Tucson mellan peptidkemisten Victor Hruby och fysiologen Mac Hadley, som senare fick sällskap av farmakologen Robert Dorr. Deras fråga var lätt att ställa men svår att besvara: vilka delar av α-MSH spelar verkligen roll, och kunde en mindre och tåligare molekyl göra samma jobb?

Grod- och ödlehud som testbänk

Innan de mänskliga melanokortinreceptorerna klonades i början av 1990-talet mättes potens på bitar av grod- och ödlehud, vars pigmentceller mörknar synligt för blotta ögat när en α-MSH-liknande substans binder. Med dessa enkla biotester kunde gruppen i Tucson jämföra dussintals analoger sida vid sida.

1980: en spegelvänd aminosyra

År 1980 rapporterade gruppen att man genom att byta metionin mot norleucin och den vanliga fenylalaninen mot dess D-form fick fram [Nle4, D-Phe7]-α-MSH. Den stod emot enzymer i serum och verkade mycket längre än det naturliga hormonet. Denna linjära peptid blev känd som Melanotan 1 och, årtionden senare, som läkemedlet afamelanotid.

1989: ringen sluts

Med hjälp av molekyldynamiska simuleringar för att uppskatta hormonets aktiva form utformade Fahad Al-Obeidi och kollegor sedan korta cykliska fragment som hölls ihop av en laktambrygga. Ett av de mest potenta, ungefär 90 gånger mer aktivt än α-MSH på ödlehud, behöll bara hormonets positioner 4 till 10. Den cykliska heptapeptiden är den molekyl som i dag kallas Melanotan 2.

En första titt hos människor

I mitten av 1990-talet genomförde gruppen i Arizona en pilotstudie i fas 1 med tre friska manliga frivilliga för att undersöka tolerabiliteten. Artikeln noterade lätt illamående vid de flesta dosnivåerna, sömnighet och trötthet vid den högsta, episoder av sträckningar och gäspningar, spontana erektioner och ökad hudpigmentering. Den oväntade effekten på erektion skulle senare leda en del av forskningen i en annan riktning.

Två grenar, två läkemedel

Därefter delade sig arbetet. Det linjära Melanotan 1 utvecklades till afamelanotid, ett implantat med långsam frisättning som prövades vid erytropoetisk protoporfyri, en sällsynt sjukdom där solljus orsakar svår smärta. Det godkändes i EU 2014 och i USA 2019. En nära variant av den cykliska peptiden med en fri syra i änden blev bremelanotid (PT-141), som utvecklades av ett annat företag. Melanotan 2 nådde aldrig godkännande.

Labbverktyg och gråmarknadsprodukt

Under tiden blev Melanotan 2 en arbetshäst i laboratorier som studerar hjärnans melanokortinsystem, vilket forskningssidan beskriver. Sedan mitten av 2000-talet har den också sålts på nätet som en otillåten produkt, vilket ledde till de myndighetsvarningar som samlats på sidan om regler och säkerhet.

Viktiga årtal

• 1980: [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, det framtida Melanotan 1, beskrivs i Tucson.
• 1989: cykliska laktamanaloger utformas med molekyldynamik; ringen α-MSH(4-10) blir Melanotan 2.
• Början av 1990-talet: MC3R, MC4R och MC5R klonas, och MT-II kan karakteriseras mot de nya målen.
• 1995: naftylalaninvarianten SHU9119 beskrivs som antagonist vid MC3R/MC4R.
• 1996: resultaten från pilotstudien i fas 1 med tre frivilliga publiceras.
• 1997: MT-II och SHU9119 bidrar till att visa att hjärnans melanokortinsignalering bromsar födointaget hos möss.
• Från 2008: läkemedelsmyndigheter i Storbritannien, Danmark och andra länder varnar för otillåtna Melanotan-produkter.
• 2014 och 2019: afamelanotid godkänns i EU och sedan i USA; bremelanotid godkänns i USA 2019.
• 2024: en översikt räknar MT-II till de rekommenderade verktygssubstanserna för forskning om melanokortinreceptorer.