O que é o Melanotan 2?

O Melanotan 2 é um péptido de sete aminoácidos obtido por síntese química. Reproduz a parte central da α-MSH, uma hormona de 13 aminoácidos que é cortada de uma proteína precursora maior, a pró-opiomelanocortina (POMC). Essa parte contém os quatro resíduos His-Phe-Arg-Trp, o motivo reconhecido pelos recetores da melanocortina.

Como ler a fórmula

O nome completo escreve-se Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂. Cada elemento desta sequência reflete uma escolha de conceção:

• Ac- e -NH₂: tampas nas duas extremidades que protegem o péptido das enzimas que atacam as pontas livres da cadeia.
• Nle (norleucina): substitui a metionina, que oxida facilmente, por um equivalente estável.
• D-Phe: a forma em espelho da fenilalanina. Esta única alteração, descrita pela primeira vez em 1980, tornou os análogos da α-MSH muito mais potentes e duradouros.
• cyclo[Asp … Lys]: as cadeias laterais do ácido aspártico e da lisina estão unidas por uma ligação amida, ou lactama. Seis dos sete resíduos ficam no anel; a norleucina forma uma cauda curta.

Porquê um anel?

Um péptido linear curto contorce-se em inúmeras formas e as enzimas cortam-no depressa. Preso num anel, mantém os resíduos que se ligam ao recetor perto da forma que este prefere. Nas experiências originais do Arizona, o tamanho do anel foi decisivo: um anel de 23 átomos dava a atividade mais forte e prolongada, enquanto anéis mais pequenos perdiam quase toda.

A família dos recetores da melanocortina

O ser humano tem cinco recetores da melanocortina, numerados de MC1R a MC5R. Situam-se na membrana celular e transmitem o sinal sobretudo aumentando o AMP cíclico dentro da célula.

• MC1R: sobretudo nos melanócitos, as células pigmentares da pele e do cabelo, e em algumas células imunitárias.
• MC2R: o recetor suprarrenal da ACTH. Responde apenas à ACTH, pelo que o Melanotan 2 não atua sobre ele.
• MC3R e MC4R: concentrados no cérebro, onde fazem parte dos circuitos que regulam o equilíbrio energético e vários comportamentos.
• MC5R: distribuído por tecidos periféricos, incluindo as glândulas exócrinas.

O Melanotan 2 ativa o MC1R, o MC3R, o MC4R e o MC5R com elevada potência. Essa falta de seletividade explica tanto a sua utilidade como ferramenta de laboratório como a ampla gama de efeitos relatados em pessoas.

Compostos relacionados

• Afamelanotida (Melanotan 1): o análogo linear [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, também chamado NDP-MSH. Ao contrário do Melanotan 2, tornou-se um medicamento aprovado para uma doença rara de sensibilidade à luz.
• Bremelanotida (PT-141): derivada do Melanotan 2. Tem o mesmo anel, mas termina num ácido carboxílico livre em vez de uma amida.
• SHU9119: Melanotan 2 com a D-naftilalanina, mais volumosa, no lugar da D-Phe. Essa troca transforma-o num bloqueador do MC3R e do MC4R, que se tornou o antagonista padrão nas experiências.

Em resumo

• Um péptido em anel de sete resíduos modelado no núcleo da α-MSH.
• Ativa quatro dos cinco recetores da melanocortina, mas não o MC2R.
• Irmão da afamelanotida e origem da bremelanotida e do SHU9119.
• Um produto químico de investigação, não um medicamento aprovado.