Como o Melanotan 2 foi descoberto

O Melanotan 2 nasceu de uma longa colaboração na Universidade do Arizona, em Tucson, entre o químico de péptidos Victor Hruby e o fisiologista Mac Hadley, a quem mais tarde se juntou o farmacologista Robert Dorr. A pergunta deles era fácil de formular e difícil de responder: que partes da α-MSH importam realmente, e poderia uma molécula mais pequena e resistente fazer o mesmo trabalho?

Pele de rã e de lagarto como banco de ensaio

Antes de os recetores humanos da melanocortina terem sido clonados no início dos anos noventa, a potência media-se em pedaços de pele de rã e de lagarto, cujas células pigmentares escurecem a olho nu quando um composto semelhante à α-MSH se liga. Estes bioensaios simples permitiram ao grupo de Tucson comparar dezenas de análogos lado a lado.

1980: um aminoácido em espelho

Em 1980, a equipa relatou que substituir a metionina por norleucina e a fenilalanina habitual pela sua forma D produzia a [Nle4, D-Phe7]-α-MSH. Resistia às enzimas do soro e atuava muito mais tempo do que a hormona natural. Este péptido linear ficou conhecido como Melanotan 1 e, décadas mais tarde, como o medicamento afamelanotida.

1989: o anel fecha-se

Recorrendo a simulações de dinâmica molecular para estimar a forma ativa da hormona, Fahad Al-Obeidi e colegas conceberam depois fragmentos cíclicos curtos presos por uma ponte lactâmica. Um dos mais potentes, cerca de 90 vezes mais ativo do que a α-MSH em pele de lagarto, conservava apenas as posições 4 a 10 da hormona. Esse heptapéptido cíclico é a molécula a que hoje se chama Melanotan 2.

Um primeiro olhar em pessoas

Em meados dos anos noventa, o grupo do Arizona realizou um estudo piloto de fase 1 em três voluntários saudáveis do sexo masculino para avaliar a tolerabilidade. O artigo registou náuseas ligeiras na maioria dos níveis de dose, sonolência e cansaço no nível mais alto, episódios de espreguiçar e bocejos, ereções espontâneas e um aumento da pigmentação da pele. Esse efeito inesperado na ereção acabaria por levar parte da investigação noutra direção.

Dois ramos, dois medicamentos

A partir daí o trabalho dividiu-se. O Melanotan 1 linear foi desenvolvido como afamelanotida, um implante de libertação lenta testado na protoporfiria eritropoiética, uma doença rara em que a luz solar causa dor intensa. Foi aprovado na UE em 2014 e nos Estados Unidos em 2019. Uma variante próxima do péptido cíclico, com a extremidade na forma de ácido livre, tornou-se a bremelanotida (PT-141), desenvolvida por outra empresa. O Melanotan 2 nunca chegou à aprovação.

Ferramenta de laboratório e produto do mercado paralelo

Entretanto, o Melanotan 2 tornou-se um cavalo de batalha nos laboratórios que estudam o sistema melanocortínico do cérebro, como descreve a página de investigação. Desde meados dos anos 2000 é também vendido na internet como produto não autorizado, o que levou aos alertas oficiais reunidos na página de regras e segurança.

Datas principais

• 1980: é descrita em Tucson a [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, o futuro Melanotan 1.
• 1989: análogos lactâmicos cíclicos concebidos por dinâmica molecular; o anel α-MSH(4-10) torna-se o Melanotan 2.
• Início dos anos noventa: são clonados o MC3R, o MC4R e o MC5R, e o MT-II pode ser caracterizado face aos novos alvos.
• 1995: a variante com naftilalanina SHU9119 é descrita como antagonista do MC3R/MC4R.
• 1996: são publicados os resultados do estudo piloto de fase 1 com três voluntários.
• 1997: o MT-II e o SHU9119 ajudam a demonstrar que a sinalização melanocortínica cerebral trava a ingestão alimentar em ratinhos.
• Desde 2008: as agências do medicamento do Reino Unido, da Dinamarca e de outros países alertam para produtos Melanotan não autorizados.
• 2014 e 2019: a afamelanotida é aprovada na UE e depois nos Estados Unidos; a bremelanotida é aprovada nos Estados Unidos em 2019.
• 2024: uma revisão inclui o MT-II entre os compostos-ferramenta recomendados para a investigação dos recetores da melanocortina.