Jak odkryto Melanotan 2

Melanotan 2 powstał w wyniku długiej współpracy na Uniwersytecie Arizony w Tucson między chemikiem peptydów Victorem Hrubym a fizjologiem Makiem Hadleyem, do których później dołączył farmakolog Robert Dorr. Ich pytanie łatwo było zadać, ale trudno na nie odpowiedzieć: które części α-MSH naprawdę mają znaczenie i czy mniejsza, trwalsza cząsteczka mogłaby wykonać tę samą pracę?

Skóra żab i jaszczurek jako stanowisko testowe

Zanim na początku lat 90. sklonowano ludzkie receptory melanokortynowe, siłę działania mierzono na kawałkach skóry żab i jaszczurek, których komórki barwnikowe ciemnieją w sposób widoczny gołym okiem, gdy przyłączy się do nich związek podobny do α-MSH. Dzięki tym prostym testom biologicznym zespół z Tucson mógł porównywać dziesiątki analogów obok siebie.

1980: aminokwas w lustrzanym odbiciu

W 1980 roku zespół poinformował, że zastąpienie metioniny norleucyną, a zwykłej fenyloalaniny jej formą D daje [Nle4, D-Phe7]-α-MSH. Związek był odporny na enzymy surowicy i działał znacznie dłużej niż naturalny hormon. Ten liniowy peptyd zyskał nazwę Melanotan 1, a dekady później stał się lekiem o nazwie afamelanotyd.

1989: pierścień się zamyka

Korzystając z symulacji dynamiki molekularnej, by oszacować aktywny kształt hormonu, Fahad Al-Obeidi i współpracownicy zaprojektowali następnie krótkie cykliczne fragmenty spięte mostkiem laktamowym. Jeden z najsilniejszych, około 90 razy aktywniejszy od α-MSH na skórze jaszczurki, zachował tylko pozycje od 4 do 10 hormonu. Ten cykliczny heptapeptyd to cząsteczka, którą dziś nazywamy Melanotan 2.

Pierwsze spojrzenie na ludzi

W połowie lat 90. zespół z Arizony przeprowadził pilotażowe badanie fazy 1 z udziałem trzech zdrowych mężczyzn-ochotników, aby sprawdzić tolerancję. W artykule odnotowano łagodne nudności przy większości poziomów dawek, senność i zmęczenie przy najwyższym, epizody przeciągania się i ziewania, spontaniczne erekcje oraz nasiloną pigmentację skóry. Ten nieoczekiwany wpływ na erekcję później skierował część badań na inny tor.

Dwie gałęzie, dwa leki

Od tego momentu prace się rozdzieliły. Liniowy Melanotan 1 rozwinięto jako afamelanotyd, implant o powolnym uwalnianiu badany w protoporfirii erytropoetycznej, rzadkiej chorobie, w której światło słoneczne wywołuje silny ból. Zatwierdzono go w UE w 2014 roku, a w USA w 2019 roku. Bliski wariant peptydu cyklicznego z wolnym kwasem na końcu stał się bremelanotydem (PT-141), rozwijanym przez inną firmę. Melanotan 2 nigdy nie doczekał się zatwierdzenia.

Narzędzie laboratoryjne i produkt z szarej strefy

Tymczasem Melanotan 2 stał się koniem pociągowym laboratoriów badających mózgowy układ melanokortynowy, o czym opowiada strona o badaniach. Od połowy pierwszej dekady XXI wieku sprzedaje się go też w internecie jako produkt niedopuszczony do obrotu, co doprowadziło do ostrzeżeń urzędów zebranych na stronie o przepisach i bezpieczeństwie.

Najważniejsze daty

• 1980: w Tucson opisano [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, przyszły Melanotan 1.
• 1989: zaprojektowano cykliczne analogi laktamowe metodą dynamiki molekularnej; pierścień α-MSH(4-10) staje się Melanotanem 2.
• Początek lat 90.: sklonowano MC3R, MC4R i MC5R, co pozwoliło scharakteryzować MT-II wobec nowych celów.
• 1995: wariant z naftyloalaniną, SHU9119, opisano jako antagonistę MC3R/MC4R.
• 1996: opublikowano wyniki pilotażowego badania fazy 1 z trzema ochotnikami.
• 1997: MT-II i SHU9119 pomagają wykazać, że mózgowa sygnalizacja melanokortynowa hamuje pobieranie pokarmu u myszy.
• Od 2008: agencje leków w Wielkiej Brytanii, Danii i innych krajach ostrzegają przed niedopuszczonymi produktami Melanotan.
• 2014 i 2019: afamelanotyd zostaje zatwierdzony w UE, a potem w USA; bremelanotyd zatwierdzono w USA w 2019 roku.
• 2024: przegląd wymienia MT-II wśród zalecanych związków narzędziowych do badań receptorów melanokortynowych.