Come è stato scoperto Melanotan 2

Melanotan 2 è nato da una lunga collaborazione all'Università dell'Arizona, a Tucson, tra il chimico dei peptidi Victor Hruby e il fisiologo Mac Hadley, a cui si unì in seguito il farmacologo Robert Dorr. La loro domanda era semplice da porre e difficile da risolvere: quali parti dell'α-MSH contano davvero, e una molecola più piccola e resistente potrebbe svolgere lo stesso lavoro?

Pelle di rana e di lucertola come banco di prova

Prima che i recettori umani della melanocortina fossero clonati all'inizio degli anni Novanta, la potenza si misurava su frammenti di pelle di rana e di lucertola, le cui cellule pigmentate si scuriscono a occhio nudo quando si lega un composto simile all'α-MSH. Questi semplici saggi biologici permisero al gruppo di Tucson di confrontare decine di analoghi fianco a fianco.

1980: un amminoacido speculare

Nel 1980 il gruppo riferì che sostituendo la metionina con la norleucina e la normale fenilalanina con la sua forma D si otteneva la [Nle4, D-Phe7]-α-MSH. Resisteva agli enzimi del siero e agiva molto più a lungo dell'ormone naturale. Questo peptide lineare divenne noto come Melanotan 1 e, decenni dopo, come il farmaco afamelanotide.

1989: l'anello si chiude

Usando simulazioni di dinamica molecolare per stimare la forma attiva dell'ormone, Fahad Al-Obeidi e colleghi progettarono poi brevi frammenti ciclici tenuti insieme da un ponte lattamico. Uno dei più potenti, circa 90 volte più attivo dell'α-MSH su pelle di lucertola, conservava solo le posizioni da 4 a 10 dell'ormone. Quell'eptapeptide ciclico è la molecola che oggi chiamiamo Melanotan 2.

Un primo sguardo sull'uomo

A metà degli anni Novanta il gruppo dell'Arizona condusse uno studio pilota di fase 1 su tre volontari maschi sani per verificarne la tollerabilità. L'articolo riportò lieve nausea alla maggior parte dei livelli di dose, sonnolenza e stanchezza al livello più alto, episodi di stiramento e sbadigli, erezioni spontanee e un aumento della pigmentazione cutanea. Quell'inatteso effetto sull'erezione avrebbe poi portato una parte della ricerca in un'altra direzione.

Due rami, due farmaci

Da lì il lavoro si divise. Il Melanotan 1 lineare fu sviluppato come afamelanotide, un impianto a rilascio lento studiato nella protoporfiria eritropoietica, una rara malattia in cui la luce solare provoca un dolore intenso. È stato approvato nell'UE nel 2014 e negli Stati Uniti nel 2019. Una variante vicina del peptide ciclico, con l'estremità in forma di acido libero, divenne la bremelanotide (PT-141), sviluppata da un'altra azienda. Melanotan 2 non è mai arrivato all'approvazione.

Strumento di laboratorio e prodotto del mercato grigio

Nel frattempo Melanotan 2 è diventato un cavallo di battaglia nei laboratori che studiano il sistema melanocortinico del cervello, come racconta la pagina sulla ricerca. Dalla metà degli anni Duemila è stato venduto anche online come prodotto non autorizzato, il che ha portato alle avvertenze ufficiali raccolte nella pagina su regole e sicurezza.

Le date principali

• 1980: a Tucson viene descritta la [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, il futuro Melanotan 1.
• 1989: analoghi lattamici ciclici progettati con la dinamica molecolare; l'anello α-MSH(4-10) diventa Melanotan 2.
• Primi anni Novanta: vengono clonati MC3R, MC4R e MC5R, e MT-II può essere caratterizzato sui nuovi bersagli.
• 1995: la variante con naftilalanina SHU9119 viene descritta come antagonista di MC3R/MC4R.
• 1996: pubblicati i risultati dello studio pilota di fase 1 con tre volontari.
• 1997: MT-II e SHU9119 contribuiscono a dimostrare che la segnalazione melanocortinica cerebrale frena l'alimentazione nei topi.
• Dal 2008: le agenzie del farmaco di Regno Unito, Danimarca e altri Paesi mettono in guardia contro prodotti Melanotan non autorizzati.
• 2014 e 2019: l'afamelanotide viene approvato nell'UE e poi negli Stati Uniti; la bremelanotide è approvata negli Stati Uniti nel 2019.
• 2024: una rassegna inserisce MT-II tra i composti strumento consigliati per la ricerca sui recettori della melanocortina.