Che cos'è Melanotan 2?

Melanotan 2 è un peptide di sette amminoacidi ottenuto per sintesi chimica. Riproduce la porzione centrale dell'α-MSH, un ormone di 13 amminoacidi tagliato da una proteina precursore più grande, la proopiomelanocortina (POMC). Quella porzione contiene i quattro residui His-Phe-Arg-Trp, il motivo riconosciuto dai recettori della melanocortina.

Come leggere la formula

Il nome completo si scrive Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂. Ogni elemento della stringa corrisponde a una scelta di progettazione:

• Ac- e -NH₂: cappucci alle due estremità che proteggono il peptide dagli enzimi che attaccano le estremità libere della catena.
• Nle (norleucina): prende il posto della metionina, facilmente ossidabile, come sostituto stabile.
• D-Phe: la forma speculare della fenilalanina. Questo solo cambiamento, descritto per la prima volta nel 1980, ha reso gli analoghi dell'α-MSH molto più potenti e duraturi.
• cyclo[Asp … Lys]: le catene laterali dell'acido aspartico e della lisina sono unite da un legame ammidico, o lattamico. Sei dei sette residui stanno nell'anello; la norleucina forma una breve coda.

Perché un anello?

Un peptide lineare corto si piega in innumerevoli forme e gli enzimi lo tagliano in fretta. Bloccato in un anello, tiene i residui che legano il recettore vicini alla forma preferita dal recettore stesso. Negli esperimenti originali in Arizona la dimensione dell'anello era decisiva: un anello di 23 atomi dava l'attività più intensa e prolungata, mentre gli anelli più piccoli la perdevano quasi del tutto.

La famiglia dei recettori della melanocortina

L'uomo possiede cinque recettori della melanocortina, numerati da MC1R a MC5R. Si trovano sulla membrana cellulare e trasmettono il segnale soprattutto aumentando l'AMP ciclico all'interno della cellula.

• MC1R: soprattutto sui melanociti, le cellule del pigmento di pelle e capelli, e su alcune cellule immunitarie.
• MC2R: il recettore surrenalico dell'ACTH. Risponde solo all'ACTH, quindi Melanotan 2 non agisce su di esso.
• MC3R e MC4R: concentrati nel cervello, dove fanno parte dei circuiti che regolano il bilancio energetico e diversi comportamenti.
• MC5R: diffuso nei tessuti periferici, tra cui le ghiandole esocrine.

Melanotan 2 attiva MC1R, MC3R, MC4R e MC5R con elevata potenza. Proprio questa mancanza di selettività spiega sia la sua utilità come strumento di laboratorio sia l'ampia gamma di effetti segnalati nell'uomo.

Composti correlati

• Afamelanotide (Melanotan 1): l'analogo lineare [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, detto anche NDP-MSH. A differenza di Melanotan 2 è diventato un farmaco approvato per una rara malattia di sensibilità alla luce.
• Bremelanotide (PT-141): deriva da Melanotan 2. Ha lo stesso anello ma termina con un acido carbossilico libero invece che con un'ammide.
• SHU9119: Melanotan 2 con la D-naftilalanina, più ingombrante, al posto della D-Phe. Questo scambio lo trasforma in un bloccante di MC3R e MC4R, diventato l'antagonista standard negli esperimenti.

In breve

• Un peptide ad anello di sette residui modellato sul nucleo dell'α-MSH.
• Attiva quattro dei cinque recettori della melanocortina, ma non MC2R.
• Fratello dell'afamelanotide e progenitore di bremelanotide e SHU9119.
• Una sostanza chimica per la ricerca, non un farmaco approvato.