Qu'est-ce que le Melanotan 2 ?

Le Melanotan 2 est un peptide de sept acides aminés obtenu par synthèse chimique. Il reproduit la partie centrale de l'α-MSH, une hormone de 13 acides aminés découpée dans une protéine précurseur plus grande, la pro-opiomélanocortine (POMC). Cette partie porte les quatre résidus His-Phe-Arg-Trp, le motif que reconnaissent les récepteurs de la mélanocortine.

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Son nom complet s'écrit Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂. Chaque élément de cette chaîne traduit un choix de conception :

• Ac- et -NH₂ : des coiffes aux deux extrémités qui protègent le peptide des enzymes grignotant les bouts de chaîne libres.
• Nle (norleucine) : remplace la méthionine, facilement oxydée, par un sosie stable.
• D-Phe : la forme miroir de la phénylalanine. Ce seul échange, décrit pour la première fois en 1980, a rendu les analogues de l'α-MSH bien plus puissants et plus durables.
• cyclo[Asp … Lys] : les chaînes latérales de l'acide aspartique et de la lysine sont unies par une liaison amide, dite lactame. Six des sept résidus forment l'anneau ; la norleucine constitue une courte queue.

Pourquoi un anneau ?

Un court peptide linéaire se tord dans tous les sens et se fait vite découper par les enzymes. Bloqué en anneau, il maintient les résidus qui se lient au récepteur près de la forme que celui-ci préfère. Dans les expériences d'origine en Arizona, la taille du cycle était décisive : un cycle de 23 atomes donnait l'activité la plus forte et la plus prolongée, tandis que des cycles plus petits en perdaient l'essentiel.

La famille des récepteurs de la mélanocortine

L'être humain possède cinq récepteurs de la mélanocortine, numérotés de MC1R à MC5R. Situés dans la membrane cellulaire, ils transmettent leur signal surtout en augmentant l'AMP cyclique à l'intérieur de la cellule.

• MC1R : surtout présent sur les mélanocytes, cellules pigmentaires de la peau et des cheveux, ainsi que sur certaines cellules immunitaires.
• MC2R : le récepteur surrénalien de l'ACTH. Il ne répond qu'à l'ACTH, le Melanotan 2 n'agit donc pas sur lui.
• MC3R et MC4R : concentrés dans le cerveau, où ils participent aux circuits qui règlent l'équilibre énergétique et plusieurs comportements.
• MC5R : réparti dans les tissus périphériques, notamment les glandes exocrines.

Le Melanotan 2 active MC1R, MC3R, MC4R et MC5R avec une forte puissance. Ce manque de sélectivité explique à la fois son intérêt comme outil de laboratoire et l'éventail d'effets rapportés chez l'humain.

Composés apparentés

• Afamélanotide (Melanotan 1) : l'analogue linéaire [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, aussi appelé NDP-MSH. Contrairement au Melanotan 2, il est devenu un médicament autorisé pour une maladie rare de photosensibilité.
• Brémélanotide (PT-141) : dérivé du Melanotan 2. Il possède le même anneau mais se termine par un acide carboxylique libre au lieu d'un amide.
• SHU9119 : le Melanotan 2 avec la D-naphtylalanine, plus encombrante, à la place de la D-Phe. Cette substitution en fait un bloqueur de MC3R et MC4R, devenu l'antagoniste de référence dans les expériences.

L'essentiel

• Un peptide cyclique de sept résidus modelé sur le cœur de l'α-MSH.
• Active quatre des cinq récepteurs de la mélanocortine, mais pas MC2R.
• Frère de l'afamélanotide, ancêtre du brémélanotide et du SHU9119.
• Un produit chimique de recherche, pas un médicament autorisé.