Comment le Melanotan 2 a été découvert

Le Melanotan 2 est né d'une longue collaboration à l'Université de l'Arizona, à Tucson, entre le chimiste des peptides Victor Hruby et le physiologiste Mac Hadley, rejoints plus tard par le pharmacologue Robert Dorr. Leur question était simple à formuler et difficile à résoudre : quelles parties de l'α-MSH comptent vraiment, et une molécule plus petite et plus résistante pourrait-elle faire le même travail ?

La peau de grenouille et de lézard comme banc d'essai

Avant le clonage des récepteurs humains de la mélanocortine au début des années 1990, la puissance se mesurait sur des fragments de peau de grenouille et de lézard, dont les cellules pigmentaires foncent visiblement lorsqu'un composé de type α-MSH s'y fixe. Ces tests biologiques simples permettaient à l'équipe de Tucson de comparer côte à côte des dizaines d'analogues.

1980 : un acide aminé en miroir

En 1980, l'équipe a montré que remplacer la méthionine par la norleucine et la phénylalanine habituelle par sa forme D donnait la [Nle4, D-Phe7]-α-MSH. Ce peptide résistait aux enzymes du sérum et agissait bien plus longtemps que l'hormone naturelle. Cette molécule linéaire est devenue ensuite le Melanotan 1 puis, des décennies plus tard, le médicament afamélanotide.

1989 : la fermeture du cycle

En s'appuyant sur des simulations de dynamique moléculaire pour estimer la forme active de l'hormone, Fahad Al-Obeidi et ses collègues ont ensuite conçu de courts fragments cycliques maintenus par un pont lactame. L'un des plus puissants, environ 90 fois plus actif que l'α-MSH sur la peau de lézard, ne conservait que les positions 4 à 10 de l'hormone. Cet heptapeptide cyclique est la molécule appelée aujourd'hui Melanotan 2.

Un premier essai chez l'humain

Au milieu des années 1990, le groupe de l'Arizona a mené une étude pilote de phase 1 chez trois volontaires sains de sexe masculin afin de vérifier la tolérance. L'article a relevé de légères nausées à la plupart des paliers de dose, de la somnolence et de la fatigue au palier le plus élevé, des épisodes d'étirements et de bâillements, des érections spontanées et une pigmentation cutanée accrue. Cet effet inattendu sur l'érection allait plus tard orienter une partie des travaux dans une direction distincte.

Deux branches, deux médicaments

À partir de là, les travaux se sont séparés. Le Melanotan 1 linéaire a été développé sous le nom d'afamélanotide, un implant à libération prolongée testé dans la protoporphyrie érythropoïétique, une maladie rare où la lumière du soleil provoque des douleurs intenses. Il a été autorisé dans l'UE en 2014 et aux États-Unis en 2019. Une variante proche du peptide cyclique, à extrémité acide libre, est devenue le brémélanotide (PT-141), développé par une autre société. Le Melanotan 2 lui-même n'a jamais été mené jusqu'à une autorisation.

Outil de laboratoire et produit du marché gris

Entre-temps, le Melanotan 2 est devenu une bête de somme dans les laboratoires qui étudient le système mélanocortine du cerveau, comme le décrit la page recherche. À partir du milieu des années 2000, il a aussi été vendu en ligne comme produit non autorisé, ce qui a entraîné les mises en garde officielles présentées dans la page règles et sécurité.

Dates clés

• 1980 : la [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, futur Melanotan 1, est décrite à Tucson.
• 1989 : des analogues lactames cycliques sont conçus par dynamique moléculaire ; l'anneau α-MSH(4-10) devient le Melanotan 2.
• Début des années 1990 : les récepteurs MC3R, MC4R et MC5R sont clonés, offrant au MT-II de nouvelles cibles à caractériser.
• 1995 : la variante à naphtylalanine SHU9119 est décrite comme antagoniste de MC3R/MC4R.
• 1996 : publication des résultats de l'étude pilote de phase 1 chez trois volontaires.
• 1997 : le MT-II et le SHU9119 aident à montrer que la signalisation mélanocortine cérébrale freine la prise alimentaire chez la souris.
• À partir de 2008 : les agences du médicament du Royaume-Uni, du Danemark et d'ailleurs mettent en garde contre les produits Melanotan non autorisés.
• 2014 et 2019 : l'afamélanotide est autorisé dans l'UE puis aux États-Unis ; le brémélanotide est autorisé aux États-Unis en 2019.
• 2024 : une revue classe le MT-II parmi les composés outils recommandés pour la recherche sur les récepteurs de la mélanocortine.