Was ist Melanotan 2?

Melanotan 2 ist ein Peptid aus sieben Aminosäuren, das chemisch synthetisiert wird. Es bildet den mittleren Abschnitt von α-MSH nach, einem Hormon aus 13 Aminosäuren, das aus dem größeren Vorläuferprotein Proopiomelanocortin (POMC) herausgeschnitten wird. Dieser Abschnitt trägt die vier Bausteine His-Phe-Arg-Trp, das Erkennungsmotiv der Melanocortin-Rezeptoren.

Die Formel lesen

Der vollständige Name lautet Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂. Jeder Teil dieser Zeichenfolge steht für eine bewusste Entscheidung:

• Ac- und -NH₂: Kappen an beiden Enden, die das Peptid vor Enzymen schützen, die freie Kettenenden abbauen.
• Nle (Norleucin): ersetzt das leicht oxidierbare Methionin durch einen stabilen Doppelgänger.
• D-Phe: die spiegelbildliche Form von Phenylalanin. Dieser eine Tausch, erstmals 1980 beschrieben, machte α-MSH-Analoga deutlich stärker und länger wirksam.
• cyclo[Asp … Lys]: Die Seitenketten von Asparaginsäure und Lysin sind über eine Amid- oder Lactambindung verknüpft. Sechs der sieben Bausteine liegen im Ring, Norleucin bildet einen kurzen Fortsatz.

Warum ein Ring?

Ein kurzes lineares Peptid nimmt unzählige Formen an und wird von Enzymen rasch zerlegt. Als Ring fixiert, bleiben die rezeptorbindenden Bausteine nahe an der Gestalt, die der Rezeptor bevorzugt. In den ursprünglichen Versuchen in Arizona war die Ringgröße entscheidend: Ein 23-gliedriger Ring brachte die stärkste und längste Aktivität, kleinere Ringe verloren den Großteil davon.

Die Familie der Melanocortin-Rezeptoren

Der Mensch besitzt fünf Melanocortin-Rezeptoren, nummeriert von MC1R bis MC5R. Sie sitzen in der Zellmembran und geben ihr Signal vor allem weiter, indem sie in der Zelle cyclisches AMP erhöhen.

• MC1R: vor allem auf Melanozyten, den Pigmentzellen von Haut und Haar, sowie auf manchen Immunzellen.
• MC2R: der ACTH-Rezeptor der Nebenniere. Er reagiert nur auf ACTH, Melanotan 2 wirkt dort also nicht.
• MC3R und MC4R: vorwiegend im Gehirn, wo sie zu den Schaltkreisen für den Energiehaushalt und mehrere Verhaltensweisen gehören.
• MC5R: in vielen peripheren Geweben verbreitet, darunter exokrine Drüsen.

Melanotan 2 aktiviert MC1R, MC3R, MC4R und MC5R mit hoher Potenz. Diese fehlende Selektivität erklärt sowohl seinen Nutzen als Laborwerkzeug als auch das breite Spektrum an Effekten, die beim Menschen berichtet wurden.

Verwandte Substanzen

• Afamelanotid (Melanotan 1): das lineare Analogon [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, auch NDP-MSH genannt. Anders als Melanotan 2 wurde es zu einem zugelassenen Arzneimittel gegen eine seltene Lichtempfindlichkeitskrankheit weiterentwickelt.
• Bremelanotid (PT-141): von Melanotan 2 abgeleitet. Es besitzt denselben Ring, endet aber auf eine freie Carbonsäure statt auf ein Amid.
• SHU9119: Melanotan 2 mit dem sperrigeren D-Naphthylalanin anstelle von D-Phe. Dieser Austausch macht daraus einen Blocker von MC3R und MC4R, der zum Standard-Antagonisten in Experimenten wurde.

Zusammengefasst

• Ein Ringpeptid aus sieben Bausteinen nach dem Kern von α-MSH.
• Aktiviert vier der fünf Melanocortin-Rezeptoren, nicht aber MC2R.
• Geschwister von Afamelanotid und Ausgangspunkt für Bremelanotid und SHU9119.
• Eine Forschungschemikalie, kein zugelassenes Arzneimittel.