Wie Melanotan 2 entdeckt wurde

Melanotan 2 entstand aus einer langen Zusammenarbeit an der University of Arizona in Tucson zwischen dem Peptidchemiker Victor Hruby und dem Physiologen Mac Hadley, zu denen später der Pharmakologe Robert Dorr stieß. Ihre Frage war leicht gestellt und schwer zu beantworten: Welche Teile von α-MSH sind wirklich entscheidend, und könnte ein kleineres, robusteres Molekül dieselbe Aufgabe erfüllen?

Frosch- und Eidechsenhaut als Prüfstand

Bevor die menschlichen Melanocortin-Rezeptoren Anfang der 1990er-Jahre kloniert wurden, maß man die Wirkstärke an Hautstücken von Fröschen und Eidechsen, deren Pigmentzellen sich sichtbar verdunkeln, sobald eine α-MSH-ähnliche Substanz bindet. Mit diesen einfachen Biotests konnte die Gruppe in Tucson Dutzende Analoga direkt vergleichen.

1980: eine spiegelbildliche Aminosäure

1980 berichtete das Team, dass der Austausch von Methionin gegen Norleucin und von Phenylalanin gegen seine D-Form [Nle4, D-Phe7]-α-MSH ergab. Es widerstand Serumenzymen und wirkte weit länger als das natürliche Hormon. Dieses lineare Peptid wurde später als Melanotan 1 bekannt und Jahrzehnte danach als Arzneimittel Afamelanotid.

1989: der Ring schließt sich

Mithilfe von Molekulardynamik-Simulationen, die die aktive Form des Hormons abschätzen sollten, entwarfen Fahad Al-Obeidi und Kollegen anschließend kurze ringförmige Fragmente, die von einer Lactambrücke zusammengehalten werden. Eines der stärksten, auf Eidechsenhaut etwa 90-mal wirksamer als α-MSH, enthielt nur noch die Positionen 4 bis 10 des Hormons. Dieses zyklische Heptapeptid ist das Molekül, das heute Melanotan 2 heißt.

Ein erster Blick beim Menschen

Mitte der 1990er-Jahre führte die Gruppe in Arizona eine Pilotstudie der Phase 1 mit drei gesunden Männern durch, um die Verträglichkeit zu prüfen. Die Veröffentlichung verzeichnete leichte Übelkeit auf den meisten Dosisstufen, Schläfrigkeit und Müdigkeit auf der höchsten Stufe, Anfälle von Strecken und Gähnen, spontane Erektionen und eine verstärkte Hautpigmentierung. Der unerwartete Effekt auf die Erektion lenkte einen Teil der Forschung später in eine eigene Richtung.

Zwei Zweige, zwei Arzneimittel

Danach teilte sich die Arbeit. Das lineare Melanotan 1 wurde als Afamelanotid weiterentwickelt, ein Implantat mit verzögerter Freisetzung, das bei erythropoetischer Protoporphyrie geprüft wurde, einer seltenen Krankheit, bei der Sonnenlicht starke Schmerzen auslöst. Es wurde 2014 in der EU und 2019 in den USA zugelassen. Eine nahe Variante des Ringpeptids mit freiem Säureende wurde von einem anderen Unternehmen als Bremelanotid (PT-141) entwickelt. Melanotan 2 selbst wurde nie bis zur Zulassung gebracht.

Laborwerkzeug und Graumarktprodukt

Inzwischen wurde Melanotan 2 zu einem Arbeitspferd in Laboren, die das Melanocortin-System des Gehirns untersuchen, wie die Forschungsseite zeigt. Ab Mitte der 2000er-Jahre wurde es zudem online als nicht zugelassenes Produkt verkauft, was zu den Behördenwarnungen führte, die auf der Seite zu Regeln und Sicherheit beschrieben sind.

Wichtige Daten

• 1980: [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, das spätere Melanotan 1, wird in Tucson beschrieben.
• 1989: zyklische Lactam-Analoga werden per Molekulardynamik entworfen; der α-MSH(4-10)-Ring wird zu Melanotan 2.
• Anfang der 1990er: Die Rezeptoren MC3R, MC4R und MC5R werden kloniert, und MT-II kann an neuen Zielen charakterisiert werden.
• 1995: Die Naphthylalanin-Variante SHU9119 wird als MC3R/MC4R-Antagonist beschrieben.
• 1996: Die Ergebnisse der Pilotstudie der Phase 1 mit drei Probanden erscheinen.
• 1997: MT-II und SHU9119 helfen zu zeigen, dass Melanocortin-Signale im Gehirn die Nahrungsaufnahme von Mäusen bremsen.
• Ab 2008: Arzneimittelbehörden in Großbritannien, Dänemark und anderswo warnen vor nicht zugelassenen Melanotan-Produkten.
• 2014 und 2019: Afamelanotid wird in der EU und dann in den USA zugelassen; Bremelanotid erhält 2019 die US-Zulassung.
• 2024: Eine Übersichtsarbeit zählt MT-II zu den empfohlenen Werkzeugsubstanzen der Melanocortin-Rezeptorforschung.