Hvordan Melanotan 2 blev opdaget

Melanotan 2 opstod i et langt samarbejde ved University of Arizona i Tucson mellem peptidkemikeren Victor Hruby og fysiologen Mac Hadley, som senere fik følgeskab af farmakologen Robert Dorr. Deres spørgsmål var let at stille og svært at besvare: Hvilke dele af α-MSH betyder virkelig noget, og kunne et mindre og mere robust molekyle gøre det samme arbejde?

Frø- og firbenhud som prøvebænk

Før de menneskelige melanocortinreceptorer blev klonet i begyndelsen af 1990'erne, målte man styrke på stykker af frø- og firbenhud, hvis pigmentceller bliver synligt mørkere, når et α-MSH-lignende stof binder. Med disse enkle biologiske test kunne gruppen i Tucson sammenligne snesevis af analoger side om side.

1980: en spejlvendt aminosyre

I 1980 rapporterede gruppen, at man ved at bytte methionin ud med norleucin og den almindelige phenylalanin med dens D-form fik [Nle4, D-Phe7]-α-MSH. Det modstod enzymer i serum og virkede meget længere end det naturlige hormon. Dette lineære peptid blev kendt som Melanotan 1 og årtier senere som lægemidlet afamelanotid.

1989: ringen lukkes

Ved hjælp af molekyldynamiske simuleringer til at anslå hormonets aktive form designede Fahad Al-Obeidi og kolleger derefter korte cykliske fragmenter holdt sammen af en laktambro. Et af de mest potente, omkring 90 gange mere aktivt end α-MSH på firbenhud, beholdt kun hormonets positioner 4 til 10. Det cykliske heptapeptid er det molekyle, der i dag hedder Melanotan 2.

Et første blik på mennesker

I midten af 1990'erne gennemførte gruppen i Arizona et pilotstudie i fase 1 med tre raske mandlige frivillige for at undersøge tolerabiliteten. Artiklen noterede let kvalme ved de fleste dosisniveauer, døsighed og træthed ved det højeste, episoder med strækninger og gaben, spontane erektioner og øget hudpigmentering. Den uventede virkning på erektion skulle senere føre en del af forskningen i en anden retning.

To grene, to lægemidler

Derfra delte arbejdet sig. Det lineære Melanotan 1 blev udviklet til afamelanotid, et implantat med langsom frigivelse, som blev afprøvet ved erytropoietisk protoporfyri, en sjælden sygdom hvor sollys giver stærke smerter. Det blev godkendt i EU i 2014 og i USA i 2019. En nær variant af det cykliske peptid med en fri syre i enden blev til bremelanotid (PT-141), udviklet af et andet firma. Melanotan 2 nåede aldrig frem til godkendelse.

Laboratorieværktøj og gråmarkedsprodukt

I mellemtiden blev Melanotan 2 en arbejdshest i laboratorier, der studerer hjernens melanocortinsystem, som forskningssiden beskriver. Siden midten af 2000'erne er det også blevet solgt på nettet som et ulovligt produkt, hvilket førte til de myndighedsadvarsler, der er samlet på siden om regler og sikkerhed.

Vigtige årstal

• 1980: [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, det senere Melanotan 1, beskrives i Tucson.
• 1989: cykliske laktamanaloger designes med molekyldynamik; ringen α-MSH(4-10) bliver til Melanotan 2.
• Begyndelsen af 1990'erne: MC3R, MC4R og MC5R klones, og MT-II kan karakteriseres over for de nye mål.
• 1995: naphthylalaninvarianten SHU9119 beskrives som antagonist ved MC3R/MC4R.
• 1996: resultaterne fra pilotstudiet i fase 1 med tre frivillige offentliggøres.
• 1997: MT-II og SHU9119 er med til at vise, at hjernens melanocortinsignalering bremser fødeindtaget hos mus.
• Fra 2008: lægemiddelmyndigheder i Storbritannien, Danmark og andre lande advarer mod ulovlige Melanotan-produkter.
• 2014 og 2019: afamelanotid godkendes i EU og senere i USA; bremelanotid godkendes i USA i 2019.
• 2024: en oversigtsartikel regner MT-II blandt de anbefalede værktøjsstoffer til forskning i melanocortinreceptorer.