Hvad er Melanotan 2?

Melanotan 2 er et peptid på syv aminosyrer, fremstillet ved kemisk syntese. Det efterligner den centrale del af α-MSH, et hormon på 13 aminosyrer, der spaltes fra et større forstadieprotein, proopiomelanocortin (POMC). Den del indeholder de fire aminosyrer His-Phe-Arg-Trp, det motiv, som melanocortinreceptorerne genkender.

Sådan læser du formlen

Det fulde navn skrives Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂. Hver del af strengen afspejler et designvalg:

• Ac- og -NH₂: hætter i begge ender, der beskytter peptidet mod enzymer, som angriber frie kædeender.
• Nle (norleucin): erstatter methionin, som let oxideres, med en stabil afløser.
• D-Phe: spejlbilledformen af phenylalanin. Denne ene ændring, først beskrevet i 1980, gjorde α-MSH-analoger langt mere potente og langtidsvirkende.
• cyclo[Asp … Lys]: sidekæderne fra asparaginsyre og lysin er bundet sammen med en amid- eller laktambinding. Seks af de syv aminosyrer sidder i ringen; norleucinen danner en kort hale.

Hvorfor en ring?

Et kort lineært peptid vrider sig i utallige former og klippes hurtigt over af enzymer. Låst i en ring holder det de aminosyrer, der binder til receptoren, tæt på den form, receptoren foretrækker. I de oprindelige forsøg i Arizona var ringens størrelse afgørende: en ring på 23 atomer gav den kraftigste og mest langvarige aktivitet, mens mindre ringe mistede næsten al aktivitet.

Familien af melanocortinreceptorer

Mennesker har fem melanocortinreceptorer, nummereret MC1R til MC5R. De sidder i cellemembranen og sender deres signal videre primært ved at hæve indholdet af cyklisk AMP inde i cellen.

• MC1R: primært på melanocytter, pigmentcellerne i hud og hår, og på visse immunceller.
• MC2R: binyrernes ACTH-receptor. Den reagerer kun på ACTH, så Melanotan 2 påvirker den ikke.
• MC3R og MC4R: koncentreret i hjernen, hvor de indgår i kredsløb, der regulerer energibalance og forskellige former for adfærd.
• MC5R: spredt i perifere væv, blandt andet i eksokrine kirtler.

Melanotan 2 aktiverer MC1R, MC3R, MC4R og MC5R med høj potens. Netop den manglende selektivitet forklarer både dets nytte som laboratorieværktøj og det brede spektrum af virkninger, der er rapporteret hos mennesker.

Beslægtede stoffer

• Afamelanotid (Melanotan 1): den lineære analog [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, også kaldet NDP-MSH. I modsætning til Melanotan 2 blev den et godkendt lægemiddel mod en sjælden lysfølsomhedssygdom.
• Bremelanotid (PT-141): afledt af Melanotan 2. Den har samme ring, men ender i en fri carboxylsyre i stedet for en amid.
• SHU9119: Melanotan 2 med det mere omfangsrige D-naphthylalanin i stedet for D-Phe. Byttet gør det til en blokker af MC3R og MC4R, og det blev standardantagonisten i forsøg.

Kort sagt

• Et ringformet peptid på syv aminosyrer bygget over kernen i α-MSH.
• Aktiverer fire af de fem melanocortinreceptorer, men ikke MC2R.
• Søskende til afamelanotid og ophav til bremelanotid og SHU9119.
• Et forskningskemikalie, ikke et godkendt lægemiddel.