Jak byl objeven Melanotan 2

Melanotan 2 vzešel z dlouhé spolupráce na Arizonské univerzitě v Tucsonu mezi peptidovým chemikem Victorem Hrubym a fyziologem Macem Hadleyem, k nimž se později přidal farmakolog Robert Dorr. Jejich otázka se snadno kladla, ale těžko zodpovídala: které části α-MSH jsou opravdu důležité a dokázala by menší a odolnější molekula odvést stejnou práci?

Žabí a ještěrčí kůže jako zkušební lavice

Než byly na počátku 90. let naklonovány lidské melanokortinové receptory, měřila se účinnost na kouscích žabí a ještěrčí kůže, jejíž pigmentové buňky viditelně tmavnou, když se na ně naváže látka podobná α-MSH. Díky těmto jednoduchým biologickým testům mohla skupina v Tucsonu porovnávat desítky analogů vedle sebe.

1980: zrcadlová aminokyselina

V roce 1980 skupina oznámila, že náhrada methioninu norleucinem a běžného fenylalaninu jeho D-formou vede k [Nle4, D-Phe7]-α-MSH. Ten odolával enzymům v séru a působil mnohem déle než přirozený hormon. Tento lineární peptid se stal známým jako Melanotan 1 a o desítky let později jako léčivo afamelanotid.

1989: kruh se uzavírá

Pomocí simulací molekulové dynamiky, které měly odhadnout aktivní tvar hormonu, navrhli Fahad Al-Obeidi a kolegové krátké cyklické fragmenty sepnuté laktamovým můstkem. Jeden z nejúčinnějších, asi 90krát aktivnější než α-MSH na ještěrčí kůži, si ponechal jen pozice 4 až 10 hormonu. Tento cyklický heptapeptid je molekula, které dnes říkáme Melanotan 2.

První pohled na lidi

V polovině 90. let provedla arizonská skupina pilotní studii fáze 1 se třemi zdravými dobrovolníky mužského pohlaví, aby ověřila snášenlivost. Článek zaznamenal mírnou nevolnost u většiny úrovní dávek, ospalost a únavu u nejvyšší z nich, epizody protahování a zívání, spontánní erekce a zvýšenou pigmentaci kůže. Tento nečekaný účinek na erekci později nasměroval část výzkumu jiným směrem.

Dvě větve, dvě léčiva

Odtud se práce rozdělila. Lineární Melanotan 1 byl vyvinut jako afamelanotid, implantát s pomalým uvolňováním zkoušený u erytropoetické protoporfyrie, vzácné nemoci, při níž sluneční světlo vyvolává silnou bolest. V EU byl schválen v roce 2014 a v USA v roce 2019. Blízká varianta cyklického peptidu s volnou kyselinou na konci se stala bremelanotidem (PT-141), který vyvinula jiná firma. Melanotan 2 se schválení nikdy nedočkal.

Laboratorní nástroj a produkt šedého trhu

Mezitím se Melanotan 2 stal tahounem laboratoří, které studují mozkový melanokortinový systém, jak popisuje stránka o výzkumu. Od poloviny prvního desetiletí 21. století se také prodává na internetu jako neregistrovaný produkt, což vedlo k varováním úřadů shrnutým na stránce o pravidlech a bezpečnosti.

Klíčová data

• 1980: v Tucsonu je popsán [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, budoucí Melanotan 1.
• 1989: cyklické laktamové analogy navrženy pomocí molekulové dynamiky; kruh α-MSH(4-10) se stává látkou Melanotan 2.
• Počátek 90. let: naklonovány MC3R, MC4R a MC5R, takže MT-II lze charakterizovat vůči novým cílům.
• 1995: naftylalaninová varianta SHU9119 popsána jako antagonista MC3R/MC4R.
• 1996: zveřejněny výsledky pilotní studie fáze 1 se třemi dobrovolníky.
• 1997: MT-II a SHU9119 pomáhají prokázat, že mozková melanokortinová signalizace brzdí příjem potravy u myší.
• Od roku 2008: lékové agentury ve Spojeném království, Dánsku a dalších zemích varují před neregistrovanými přípravky Melanotan.
• 2014 a 2019: afamelanotid schválen v EU a poté v USA; bremelanotid schválen v USA v roce 2019.
• 2024: přehledový článek řadí MT-II mezi doporučené nástrojové látky pro výzkum melanokortinových receptorů.