Co je Melanotan 2?

Melanotan 2 je peptid ze sedmi aminokyselin vyrobený chemickou syntézou. Napodobuje střední část α-MSH, hormonu ze 13 aminokyselin, který vzniká rozštěpením většího prekurzorového proteinu, proopiomelanokortinu (POMC). Tato část obsahuje čtyři zbytky His-Phe-Arg-Trp, tedy motiv, který rozpoznávají melanokortinové receptory.

Jak číst vzorec

Celý název se zapisuje jako Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂. Každá část zápisu odráží konstrukční rozhodnutí:

• Ac- a -NH₂: krytky na obou koncích, které chrání peptid před enzymy napadajícími volné konce řetězce.
• Nle (norleucin): nahrazuje snadno oxidovatelný methionin stabilní náhradou.
• D-Phe: zrcadlová forma fenylalaninu. Tato jediná změna, poprvé popsaná v roce 1980, učinila analogy α-MSH mnohem účinnějšími a déle působícími.
• cyclo[Asp … Lys]: postranní řetězce kyseliny asparagové a lysinu jsou spojeny amidovou neboli laktamovou vazbou. Šest ze sedmi zbytků leží v kruhu; norleucin tvoří krátký ocásek.

Proč kruh?

Krátký lineární peptid se kroutí do nesčetných tvarů a enzymy ho rychle rozštěpí. Uzamčený v kruhu drží zbytky, které se vážou na receptor, blízko tvaru, jaký receptor upřednostňuje. V původních pokusech v Arizoně rozhodovala velikost kruhu: kruh z 23 atomů dával nejsilnější a nejdelší aktivitu, zatímco menší kruhy ji téměř úplně ztrácely.

Rodina melanokortinových receptorů

Člověk má pět melanokortinových receptorů, označených MC1R až MC5R. Sedí v buněčné membráně a signál předávají hlavně zvýšením hladiny cyklického AMP uvnitř buňky.

• MC1R: hlavně na melanocytech, pigmentových buňkách kůže a vlasů, a na některých imunitních buňkách.
• MC2R: nadledvinový receptor ACTH. Reaguje pouze na ACTH, takže na něj Melanotan 2 nepůsobí.
• MC3R a MC4R: soustředěné v mozku, kde jsou součástí okruhů regulujících energetickou rovnováhu a různé druhy chování.
• MC5R: rozptýlený v periferních tkáních, mimo jiné v exokrinních žlázách.

Melanotan 2 aktivuje MC1R, MC3R, MC4R a MC5R s vysokou účinností. Právě nedostatek selektivity vysvětluje jak jeho užitečnost jako laboratorního nástroje, tak širokou škálu účinků popsaných u lidí.

Příbuzné látky

• Afamelanotid (Melanotan 1): lineární analog [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, nazývaný také NDP-MSH. Na rozdíl od látky Melanotan 2 se stal schváleným léčivem pro vzácnou poruchu citlivosti na světlo.
• Bremelanotid (PT-141): odvozený od látky Melanotan 2. Má stejný kruh, ale končí volnou karboxylovou kyselinou místo amidu.
• SHU9119: Melanotan 2, v němž je místo D-Phe objemnější D-naftylalanin. Tato záměna z něj dělá blokátor MC3R a MC4R a stal se standardním antagonistou v pokusech.

Stručně

• Kruhový peptid ze sedmi zbytků postavený na jádru α-MSH.
• Aktivuje čtyři z pěti melanokortinových receptorů, ale ne MC2R.
• Sourozenec afamelanotidu a předchůdce bremelanotidu i SHU9119.
• Výzkumná chemikálie, nikoli schválený lék.