Hvordan Melanotan 2 ble oppdaget

Melanotan 2 vokste fram av et langt samarbeid ved University of Arizona i Tucson mellom peptidkjemikeren Victor Hruby og fysiologen Mac Hadley, som senere fikk følge av farmakologen Robert Dorr. Spørsmålet deres var lett å stille og vanskelig å besvare: Hvilke deler av α-MSH betyr egentlig noe, og kunne et mindre og mer robust molekyl gjøre den samme jobben?

Froske- og øglehud som prøvebenk

Før de menneskelige melanokortinreseptorene ble klonet tidlig på 1990-tallet, målte man styrke på biter av froske- og øglehud, der pigmentcellene blir synlig mørkere når et α-MSH-lignende stoff binder seg. Med disse enkle biologiske testene kunne gruppen i Tucson sammenligne dusinvis av analoger side om side.

1980: en speilvendt aminosyre

I 1980 rapporterte gruppen at man ved å bytte metionin med norleucin og den vanlige fenylalaninen med D-formen fikk [Nle4, D-Phe7]-α-MSH. Det motsto enzymer i serum og virket mye lenger enn det naturlige hormonet. Dette lineære peptidet ble kjent som Melanotan 1 og, flere tiår senere, som legemidlet afamelanotid.

1989: ringen lukkes

Ved hjelp av molekyldynamiske simuleringer for å anslå hormonets aktive form utformet Fahad Al-Obeidi og kolleger deretter korte sykliske fragmenter holdt sammen av en laktambro. Et av de mest potente, omtrent 90 ganger mer aktivt enn α-MSH på øglehud, beholdt bare hormonets posisjoner 4 til 10. Det sykliske heptapeptidet er molekylet som i dag kalles Melanotan 2.

Et første blikk på mennesker

På midten av 1990-tallet gjennomførte gruppen i Arizona en pilotstudie i fase 1 med tre friske mannlige frivillige for å undersøke tolerabiliteten. Artikkelen noterte lett kvalme ved de fleste dosenivåene, søvnighet og tretthet ved det høyeste, episoder med strekking og gjesping, spontane ereksjoner og økt hudpigmentering. Den uventede virkningen på ereksjon skulle senere føre en del av forskningen i en annen retning.

To greiner, to legemidler

Derfra delte arbeidet seg. Det lineære Melanotan 1 ble utviklet til afamelanotid, et implantat med langsom frisetting som ble utprøvd ved erytropoetisk protoporfyri, en sjelden sykdom der sollys gir sterke smerter. Det ble godkjent i EU i 2014 og i USA i 2019. En nær variant av det sykliske peptidet med en fri syre i enden ble til bremelanotid (PT-141), utviklet av et annet selskap. Melanotan 2 nådde aldri fram til godkjenning.

Laboratorieverktøy og gråmarkedsprodukt

I mellomtiden ble Melanotan 2 en arbeidshest i laboratorier som studerer hjernens melanokortinsystem, slik forskningssiden beskriver. Siden midten av 2000-tallet har det også blitt solgt på nettet som et ulovlig produkt, noe som førte til myndighetsadvarslene som er samlet på siden om regler og sikkerhet.

Viktige årstall

• 1980: [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, det senere Melanotan 1, beskrives i Tucson.
• 1989: sykliske laktamanaloger utformes med molekyldynamikk; ringen α-MSH(4-10) blir Melanotan 2.
• Tidlig på 1990-tallet: MC3R, MC4R og MC5R klones, og MT-II kan karakteriseres mot de nye målene.
• 1995: naftylalaninvarianten SHU9119 beskrives som antagonist ved MC3R/MC4R.
• 1996: resultatene fra pilotstudien i fase 1 med tre frivillige publiseres.
• 1997: MT-II og SHU9119 bidrar til å vise at hjernens melanokortinsignalering bremser matinntaket hos mus.
• Fra 2008: legemiddelmyndigheter i Storbritannia, Danmark og andre land advarer mot ulovlige Melanotan-produkter.
• 2014 og 2019: afamelanotid godkjennes i EU og senere i USA; bremelanotid godkjennes i USA i 2019.
• 2024: en oversiktsartikkel regner MT-II blant de anbefalte verktøystoffene for forskning på melanokortinreseptorer.