Hva er Melanotan 2?

Melanotan 2 er et peptid på sju aminosyrer laget ved kjemisk syntese. Det etterligner den sentrale delen av α-MSH, et hormon på 13 aminosyrer som spaltes fra et større forløperprotein, proopiomelanokortin (POMC). Den delen inneholder de fire aminosyrene His-Phe-Arg-Trp, motivet som melanokortinreseptorene kjenner igjen.

Slik leser du formelen

Det fulle navnet skrives Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂. Hver del av strengen gjenspeiler et designvalg:

• Ac- og -NH₂: hetter i begge ender som beskytter peptidet mot enzymer som angriper frie kjedeender.
• Nle (norleucin): erstatter metionin, som lett oksideres, med en stabil avløser.
• D-Phe: speilbildeformen av fenylalanin. Denne ene endringen, først beskrevet i 1980, gjorde α-MSH-analoger langt mer potente og langtidsvirkende.
• cyclo[Asp … Lys]: sidekjedene til asparaginsyre og lysin er bundet sammen med en amid- eller laktambinding. Seks av de sju aminosyrene sitter i ringen; norleucinet danner en kort hale.

Hvorfor en ring?

Et kort lineært peptid vrir seg i utallige former og kuttes raskt av enzymer. Låst i en ring holder det aminosyrene som binder til reseptoren, nær formen reseptoren foretrekker. I de opprinnelige forsøkene i Arizona var ringens størrelse avgjørende: en ring på 23 atomer ga den sterkeste og mest langvarige aktiviteten, mens mindre ringer mistet nesten all aktivitet.

Familien av melanokortinreseptorer

Mennesker har fem melanokortinreseptorer, nummerert MC1R til MC5R. De sitter i cellemembranen og sender signalet videre hovedsakelig ved å øke nivået av syklisk AMP inne i cellen.

• MC1R: hovedsakelig på melanocytter, pigmentcellene i hud og hår, og på enkelte immunceller.
• MC2R: binyrenes ACTH-reseptor. Den reagerer bare på ACTH, så Melanotan 2 påvirker den ikke.
• MC3R og MC4R: konsentrert i hjernen, der de inngår i kretser som regulerer energibalanse og ulike typer atferd.
• MC5R: spredt i perifert vev, blant annet i eksokrine kjertler.

Melanotan 2 aktiverer MC1R, MC3R, MC4R og MC5R med høy potens. Nettopp mangelen på selektivitet forklarer både nytten som laboratorieverktøy og det brede spekteret av virkninger som er rapportert hos mennesker.

Beslektede stoffer

• Afamelanotid (Melanotan 1): den lineære analogen [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, også kalt NDP-MSH. I motsetning til Melanotan 2 ble den et godkjent legemiddel mot en sjelden lysfølsomhetssykdom.
• Bremelanotid (PT-141): avledet av Melanotan 2. Den har samme ring, men ender i en fri karboksylsyre i stedet for et amid.
• SHU9119: Melanotan 2 med det mer voluminøse D-naftylalaninet i stedet for D-Phe. Byttet gjør det til en blokker av MC3R og MC4R, og det ble standardantagonisten i forsøk.

Kort sagt

• Et ringformet peptid på sju aminosyrer bygget over kjernen i α-MSH.
• Aktiverer fire av de fem melanokortinreseptorene, men ikke MC2R.
• Søsken til afamelanotid og opphav til bremelanotid og SHU9119.
• Et forskningskjemikalie, ikke et godkjent legemiddel.