Wat is Melanotan 2?

Melanotan 2 is een peptide van zeven aminozuren dat chemisch wordt gesynthetiseerd. Het kopieert het middendeel van α-MSH, een hormoon van 13 aminozuren dat uit het grotere voorlopereiwit pro-opiomelanocortine (POMC) wordt geknipt. Dat middendeel bevat de vier bouwstenen His-Phe-Arg-Trp, het motief dat melanocortinereceptoren herkennen.

De formule ontleed

De volledige naam is Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂. Elk onderdeel van die reeks staat voor een ontwerpkeuze:

• Ac- en -NH₂: afsluitingen aan beide uiteinden die het peptide beschermen tegen enzymen die vrije ketenuiteinden afknabbelen.
• Nle (norleucine): vervangt het gemakkelijk oxiderende methionine door een stabiele dubbelganger.
• D-Phe: de spiegelbeeldvorm van fenylalanine. Deze ene wissel, voor het eerst beschreven in 1980, maakte α-MSH-analogen veel krachtiger en langer werkzaam.
• cyclo[Asp … Lys]: de zijketens van asparaginezuur en lysine zijn verbonden door een amide- of lactambinding. Zes van de zeven bouwstenen liggen in de ring; norleucine vormt een kort staartje.

Waarom een ring?

Een kort lineair peptide buigt alle kanten op en wordt snel door enzymen geknipt. Vastgezet in een ring blijven de bindende bouwstenen dicht bij de vorm die de receptor prefereert. In de oorspronkelijke proeven in Arizona was de ringgrootte doorslaggevend: een ring van 23 atomen gaf de sterkste en langste activiteit, terwijl kleinere ringen het grootste deel daarvan kwijtraakten.

De familie van melanocortinereceptoren

De mens heeft vijf melanocortinereceptoren, genummerd van MC1R tot MC5R. Ze zitten in het celmembraan en geven hun signaal vooral door door het cyclisch AMP in de cel te verhogen.

• MC1R: vooral op melanocyten, de pigmentcellen van huid en haar, en op sommige afweercellen.
• MC2R: de ACTH-receptor van de bijnier. Hij reageert alleen op ACTH, dus Melanotan 2 werkt er niet op.
• MC3R en MC4R: vooral in de hersenen, waar ze deel uitmaken van de circuits die de energiebalans en verschillende gedragingen regelen.
• MC5R: verspreid over perifere weefsels, waaronder exocriene klieren.

Melanotan 2 activeert MC1R, MC3R, MC4R en MC5R met grote potentie. Dat gebrek aan selectiviteit verklaart zowel zijn nut als laboratoriuminstrument als de brede waaier aan effecten die bij mensen zijn gemeld.

Verwante stoffen

• Afamelanotide (Melanotan 1): het lineaire analoog [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, ook NDP-MSH genoemd. Anders dan Melanotan 2 werd het een goedgekeurd geneesmiddel voor een zeldzame lichtgevoeligheidsaandoening.
• Bremelanotide (PT-141): afgeleid van Melanotan 2. Het heeft dezelfde ring maar eindigt op een vrij carbonzuur in plaats van een amide.
• SHU9119: Melanotan 2 met het omvangrijkere D-naftylalanine in plaats van D-Phe. Die vervanging maakt er een blokker van MC3R en MC4R van, en het werd de standaardantagonist in experimenten.

Samengevat

• Een ringpeptide van zeven bouwstenen naar de kern van α-MSH.
• Activeert vier van de vijf melanocortinereceptoren, maar niet MC2R.
• Een zusje van afamelanotide en de basis voor bremelanotide en SHU9119.
• Een onderzoekschemicalie, geen goedgekeurd geneesmiddel.