Hoe Melanotan 2 werd ontdekt

Melanotan 2 kwam voort uit een lange samenwerking aan de University of Arizona in Tucson tussen peptidechemicus Victor Hruby en fysioloog Mac Hadley, later aangevuld met farmacoloog Robert Dorr. Hun vraag was eenvoudig te stellen en lastig te beantwoorden: welke delen van α-MSH doen er echt toe, en kan een kleiner, robuuster molecuul hetzelfde werk doen?

Kikker- en hagedissenhuid als proefbank

Voordat de menselijke melanocortinereceptoren begin jaren negentig werden gekloneerd, werd de werkzaamheid gemeten op stukjes huid van kikkers en hagedissen, waarvan de pigmentcellen zichtbaar donkerder worden zodra een α-MSH-achtige stof bindt. Met die eenvoudige biotests kon de groep in Tucson tientallen analogen naast elkaar vergelijken.

1980: een spiegelbeeldaminozuur

In 1980 meldde het team dat het vervangen van methionine door norleucine en van fenylalanine door zijn D-vorm [Nle4, D-Phe7]-α-MSH opleverde. Het was bestand tegen serumenzymen en werkte veel langer dan het natuurlijke hormoon. Dit lineaire peptide werd later bekend als Melanotan 1 en decennia daarna als het geneesmiddel afamelanotide.

1989: de ring gaat dicht

Met moleculaire-dynamicasimulaties om de actieve vorm van het hormoon te schatten, ontwierpen Fahad Al-Obeidi en collega's daarna korte ringvormige fragmenten die door een lactambrug bijeen worden gehouden. Een van de krachtigste, op hagedissenhuid ongeveer 90 keer sterker dan α-MSH, bevatte alleen nog posities 4 tot en met 10 van het hormoon. Dat cyclische heptapeptide is het molecuul dat nu Melanotan 2 heet.

Een eerste blik bij mensen

Halverwege de jaren negentig voerde de groep in Arizona een fase 1-pilotstudie uit bij drie gezonde mannen om de verdraagbaarheid te toetsen. Het artikel noteerde lichte misselijkheid op de meeste doseringsniveaus, slaperigheid en vermoeidheid op het hoogste niveau, aanvallen van rekken en gapen, spontane erecties en een toegenomen pigmentatie van de huid. Het onverwachte effect op erecties zou een deel van het onderzoek later een eigen richting op sturen.

Twee takken, twee geneesmiddelen

Vanaf dat moment splitste het werk zich. Het lineaire Melanotan 1 werd ontwikkeld tot afamelanotide, een implantaat met vertraagde afgifte dat werd getest bij erytropoëtische protoporfyrie, een zeldzame aandoening waarbij zonlicht hevige pijn veroorzaakt. Het werd in 2014 in de EU en in 2019 in de VS goedgekeurd. Een nauwe variant van het ringpeptide met een vrij zuuruiteinde werd door een ander bedrijf ontwikkeld tot bremelanotide (PT-141). Melanotan 2 zelf is nooit tot goedkeuring gebracht.

Laboratoriuminstrument en grijzemarktproduct

Ondertussen werd Melanotan 2 een werkpaard in laboratoria die het melanocortinesysteem van de hersenen bestuderen, zoals de onderzoekspagina beschrijft. Vanaf het midden van de jaren 2000 werd het ook online verkocht als niet-toegelaten product, wat leidde tot de waarschuwingen die op de pagina over regels en veiligheid staan.

Belangrijke jaartallen

• 1980: [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, het latere Melanotan 1, wordt in Tucson beschreven.
• 1989: cyclische lactamanalogen worden met moleculaire dynamica ontworpen; de α-MSH(4-10)-ring wordt Melanotan 2.
• Begin jaren negentig: de receptoren MC3R, MC4R en MC5R worden gekloneerd, waardoor MT-II op nieuwe doelen kan worden getest.
• 1995: de naftylalaninevariant SHU9119 wordt beschreven als MC3R/MC4R-antagonist.
• 1996: de resultaten van de fase 1-pilotstudie met drie vrijwilligers verschijnen.
• 1997: MT-II en SHU9119 helpen aantonen dat melanocortinesignalen in de hersenen het eten bij muizen afremmen.
• Vanaf 2008: geneesmiddelenautoriteiten in het VK, Denemarken en elders waarschuwen voor niet-toegelaten Melanotan-producten.
• 2014 en 2019: afamelanotide wordt goedgekeurd in de EU en daarna de VS; bremelanotide krijgt in 2019 Amerikaanse goedkeuring.
• 2024: een overzichtsartikel rekent MT-II tot de aanbevolen referentiestoffen voor melanocortinereceptoronderzoek.