Πώς ανακα­λύ­φθηκε το Melanotan 2

Το Melanotan 2 γεννήθηκε από μια μακρά συνεργασία στο Πανεπιστήμιο της Αριζόνα, στο Τούσον, ανάμεσα στον χημικό πεπτιδίων Victor Hruby και τον φυσιολόγο Mac Hadley, στους οποίους αργότερα προστέθηκε ο φαρμακολόγος Robert Dorr. Το ερώτημά τους ήταν εύκολο να διατυπωθεί και δύσκολο να απαντηθεί: ποια τμήματα της α-MSH έχουν πραγματικά σημασία, και θα μπορούσε ένα μικρότερο, ανθεκτικότερο μόριο να κάνει την ίδια δουλειά;

Δέρμα βατράχου και σαύρας ως πεδίο δοκιμών

Πριν κλωνοποιηθούν οι ανθρώπινοι υποδοχείς μελανοκορτίνης στις αρχές της δεκαετίας του 1990, η ισχύς μετριόταν σε κομμάτια δέρματος βατράχου και σαύρας, των οποίων τα χρωστικά κύτταρα σκουραίνουν ορατά με γυμνό μάτι όταν δεσμεύεται μια ουσία παρόμοια με την α-MSH. Με αυτές τις απλές βιοδοκιμασίες η ομάδα του Τούσον μπορούσε να συγκρίνει δεκάδες ανάλογα το ένα δίπλα στο άλλο.

1980: ένα κατοπτρικό αμινοξύ

Το 1980 η ομάδα ανέφερε ότι η αντικατάσταση της μεθειονίνης με νορλευκίνη και της συνηθισμένης φαινυλαλανίνης με τη D-μορφή της έδινε την [Nle4, D-Phe7]-α-MSH. Αντιστεκόταν στα ένζυμα του ορού και δρούσε πολύ περισσότερο από τη φυσική ορμόνη. Αυτό το γραμμικό πεπτίδιο έγινε γνωστό ως Melanotan 1 και, δεκαετίες αργότερα, ως το φάρμακο αφαμελανοτίδη.

1989: ο δακτύλιος κλείνει

Χρησιμοποιώντας προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής για να εκτιμήσουν το ενεργό σχήμα της ορμόνης, ο Fahad Al-Obeidi και οι συνεργάτες του σχεδίασαν στη συνέχεια κοντά κυκλικά τμήματα που συγκρατούνταν από λακταμική γέφυρα. Ένα από τα ισχυρότερα, περίπου 90 φορές πιο δραστικό από την α-MSH σε δέρμα σαύρας, διατηρούσε μόνο τις θέσεις 4 έως 10 της ορμόνης. Αυτό το κυκλικό επταπεπτίδιο είναι το μόριο που σήμερα ονομάζουμε Melanotan 2.

Μια πρώτη ματιά σε ανθρώπους

Στα μέσα της δεκαετίας του 1990 η ομάδα της Αριζόνα πραγματοποίησε πιλοτική μελέτη φάσης 1 σε τρεις υγιείς άνδρες εθελοντές για να ελέγξει την ανεκτικότητα. Το άρθρο κατέγραψε ήπια ναυτία στα περισσότερα επίπεδα δόσης, υπνηλία και κόπωση στο υψηλότερο, επεισόδια τεντώματος και χασμουρητού, αυθόρμητες στύσεις και αυξημένη μελάγχρωση του δέρματος. Αυτή η απρόσμενη επίδραση στη στύση οδήγησε αργότερα ένα μέρος της έρευνας σε άλλη κατεύθυνση.

Δύο κλάδοι, δύο φάρμακα

Από εκεί και πέρα η δουλειά χωρίστηκε. Το γραμμικό Melanotan 1 αναπτύχθηκε ως αφαμελανοτίδη, ένα εμφύτευμα βραδείας αποδέσμευσης που δοκιμάστηκε στην ερυθροποιητική πρωτοπορφυρία, μια σπάνια νόσο στην οποία το ηλιακό φως προκαλεί έντονο πόνο. Εγκρίθηκε στην ΕΕ το 2014 και στις ΗΠΑ το 2019. Μια κοντινή παραλλαγή του κυκλικού πεπτιδίου με ελεύθερο οξύ στο άκρο έγινε η βρεμελανοτίδη (PT-141), που αναπτύχθηκε από άλλη εταιρεία. Το Melanotan 2 δεν έφτασε ποτέ σε έγκριση.

Εργαστηριακό εργαλείο και προϊόν της γκρίζας αγοράς

Στο μεταξύ το Melanotan 2 έγινε βασικό εργαλείο στα εργαστήρια που μελετούν το μελανοκορτινικό σύστημα του εγκεφάλου, όπως περιγράφει η σελίδα για την έρευνα. Από τα μέσα της δεκαετίας του 2000 πωλείται επίσης στο διαδίκτυο ως μη εγκεκριμένο προϊόν, γεγονός που οδήγησε στις επίσημες προειδοποιήσεις που συγκεντρώνονται στη σελίδα για τους κανόνες και την ασφάλεια.

Βασικές ημερομηνίες

• 1980: στο Τούσον περιγράφεται η [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, το μελλοντικό Melanotan 1.
• 1989: κυκλικά λακταμικά ανάλογα σχεδιάζονται με μοριακή δυναμική· ο δακτύλιος α-MSH(4-10) γίνεται το Melanotan 2.
• Αρχές της δεκαετίας του 1990: κλωνοποιούνται οι MC3R, MC4R και MC5R, και το MT-II μπορεί να χαρακτηριστεί έναντι των νέων στόχων.
• 1995: η παραλλαγή με ναφθυλαλανίνη SHU9119 περιγράφεται ως ανταγωνιστής των MC3R/MC4R.
• 1996: δημοσιεύονται τα αποτελέσματα της πιλοτικής μελέτης φάσης 1 με τρεις εθελοντές.
• 1997: το MT-II και το SHU9119 βοηθούν να αποδειχθεί ότι η εγκεφαλική μελανοκορτινική σηματοδότηση φρενάρει την πρόσληψη τροφής στους ποντικούς.
• Από το 2008: οργανισμοί φαρμάκων στο Ηνωμένο Βασίλειο, τη Δανία και άλλες χώρες προειδοποιούν για μη εγκεκριμένα προϊόντα Melanotan.
• 2014 και 2019: η αφαμελανοτίδη εγκρίνεται στην ΕΕ και μετά στις ΗΠΑ· η βρεμελανοτίδη εγκρίνεται στις ΗΠΑ το 2019.
• 2024: μια ανασκόπηση κατατάσσει το MT-II στις συνιστώμενες ουσίες-εργαλεία για την έρευνα των υποδοχέων μελανοκορτίνης.